研究内容
地球が自転している影響で、地球に生息する多くに生物は約２４時間周期で刻まれる概日時計（体内時計）を持ち、重要な生理機能を環境の日内変動に適応させています。脳内の視交叉上核と呼ばれるマスター時計がホルモンおよび神経経路を介して全身のリズム調節を統御しています。概日リズムの乱れは様々な疾患のリスクになることが知られています。さらに、この時計は地球の公転によって生じる日照時間（日長）の読み取りに非常に重要です。この時計調節および測時の巧みな仕組みや、その仕組みの破綻による様々な影響を理解することは、家畜・家禽の生産性を高めるのみならず、環境の影響を受ける疾病の治療法の開発にもつながります。
緑内障発症に重要な眼圧の日内変動機構と生活習慣との関係解明
緑内障は日本では失明原因第1位の眼疾患で、加齢に伴い増加し、2040年には世界中で1億人以上が罹患すると考えられていますが、予防や根治の方法は未だ確立されていません。視野が一部欠損しても、片目で補ってしまうため自覚症状がなく、気づいた時には悪化していることもあり、新たな予防方法や検査方法の開発だけでなく副作用の少ない治療薬の開発が喫緊の課題になっています。緑内障発症機構が分かれば、緑内障の初期段階での異常マーカーの発見にもつながり、新たな治療薬の開発にも期待できます。
１. 眼圧が日内変動する仕組み
緑内障発症に重要な目の硬さ（眼圧）は、眼房水産生と排水のバランスにより形成され約24時間の概日リズムを示します。昼行性夜行性ともに夜間眼圧が上昇することは知られていますが、詳しい仕組みは分かっていません。我々のこれまでの研究で日内変動する交感神経ノルアドレナリン（NE)とストレスホルモン副腎皮質グルココルチコイド（GC）は眼圧リズムを生み出すことが分かりましたが（Ikegami et al., IOVS 2020）、詳しい仕組みは不明でした。そこで、我々は細胞やマウスを用いてNEとGCによる眼房水産生排出制御機構と眼圧リズム形成の仕組みの解明を目指しています。最近では、夜間上昇する上頚神経節（交感神経）由来のNEが眼房水排出部位に作用して、早い反応ではβ1アドレナリン受容体-cAMP-EPAC-SHIP1経路を介して線維柱帯マクロファージの食作用を抑制することで夜間眼圧を上昇させるしくみや（Ikegami et al., Commun Biol 2022）、遅い反応ではβ1アドレナリン受容体-cAMP-CREB-RHOBを介した遺伝子発現を伴う仕組みを発見してきました（Ikegami et al., Commun Biol 2026）。さらには、数理モデルを用いて昼行性のヒトでも夜行性のマウスでも眼圧が夜間上昇する仕組みを解明してきています（Ikegami et al., npj Biological timing and Sleep 2026）。
２. 生活習慣と緑内障
先進国では高齢化が加速する中で、生活の質を維持しつつ国力や労働力を保つためには、極力医療に頼らない生活習慣の改善により我々自身の健康寿命の延長に努めることが必要となります。そこで我々は、緑内障発症の予防につながる睡眠・食事・ストレス・運動などの生活習慣や、リスクを高める生活習慣を、ヒトのBIG データからデータサイエンス技術を駆使して解明し、医学への応用を目指しています。
３. 栄養素と緑内障
特定の食事やサプリメントは眼圧上昇が抑制され緑内障が予防できる可能性が示唆されています。しかし、詳しい仕組みは不明であり、眼圧抑制に効果的な栄養素が調べつくされているわけではありません。そこで、我々は細胞やマウス、およびヒトのBIGデータを用いて食品の栄養素に着目し眼圧低下や緑内障予防につながる栄養素・化合物を探し出し、その詳細な仕組みを明らかにすることを目指しています。食生活の改善で健康寿命の延長につながることが期待できます。
マクロホルモン：ホルモンと免疫系がつくる新しい血中分子形態
下垂体から分泌されるホルモンは、これまで主に単量体の遊離タンパク質として血液中を循環すると考えられてきました。一方、ホルモンが免疫グロブリンなどと結合して形成される高分子複合体は「マクロホルモン」と呼ばれ、臨床検査において異常値を生じさせる、まれな病的現象として扱われてきました。
私たちは、甲状腺刺激ホルモン（TSH）だけでなく、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、成長ホルモン（GH）、プロラクチン（PRL）など、複数の下垂体ホルモンが、げっ歯類、家畜およびヒトの血液中で高分子複合体として広く存在することを見いだしました。さらに、免疫グロブリンを欠く動物や血清ではこれらの複合体が減少すること、複合体の構成成分として免疫グロブリンκ軽鎖が含まれることを明らかにしました。これらの知見は、マクロホルモンが単なる病的な検査干渉物質ではなく、哺乳類に共通して存在する生理的なホルモン分子形態である可能性を示しています。免疫グロブリンとの結合は、ホルモンの安定性、血中半減期、輸送、貯蔵、受容体への作用速度などを調節する新たな仕組みかもしれません。私たちは現在、マクロホルモンが形成される分子機構と、その形成量が季節、生殖周期、甲状腺ホルモンなどによってどのように制御されるのかを研究しています。内分泌系と免疫系の境界に存在するこの新しい分子システムを解明することで、ホルモン作用の新たな調節原理を明らかにするとともに、臨床検査値のより正確な解釈にもつなげることを目指しています。
